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Danke @Ludwig !
Neue Entwicklungen, die aber nur zum Teil im Europäischen Markt bzw. Deutschland eher keine Zulassung finden werden (wegen des G-BA und der Frage der Neuerung) sind u.a.
- Samidorphan + Olanzapin (Lybalvi) bei bipolaren Störungen (https://www.epharmainsider.com/marketing-in-psychischen-erkrankungen/), es soll die Gewichtszunahme unter Olanzapin hemmen durch den kombinierten Opioid-Antagonisten
- Lumateperon (Caphyta) in USA 2019 als Kapseln zugelassen, ein Butyrophenon mit Serotonin- und Dopaminantagonismus wie Risperidon
- Ulotaront ein sog. TAAR1-Agonist mit 5-HT1A-Agonismus ohne Wirkung auf das dopaminerge System
- Xanomelin + Trospium (KarXT) (https://en.wikipedia.org/wiki/KarXT), ein funktioneller M4- und M1-Acetylcholinrezeptoragonist, bei dem man das Trospium zur Vermeidung/Reduktion peripherer Nebenwirkungen hinzugefügt hat
- Pimavanserin (Nuplazid), ein sog. inverser 5-HT-2A-Agonist (also eigentlich Antagonist), der umgekehrt wirkt wie die Halluzinogene Meskalin, Psilocybin oder LSD
- Roluperidon, ein Antagonist für 5-HT2A, sigma2, und α1A-adrenerge Rezeptoren, zur (hypothetischen) Behandlung der Negativsymptomatik.
MfG
Prof. Klimke
Also können wir Lumateperon vergessen ?
Lumateperon wurde 2020 zumindest skeptisch beurteilt, nachfolgend ein Ausschnitt in deutsch übersetzt:
Kantrowitz JT. The Potential Role of Lumateperone-Something Borrowed? Something New? JAMA Psychiatry. 2020 Apr 1;77(4):343-344. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.4265
„… In der aktuellen Ausgabe berichten Correll und Kollegen über eine positive Phase-3-Studie zur Schizophrenie mit Lumateperon, einem Antipsychotikum mit einem potenziell neuartigen Wirkmechanismus. Die Ergebnisse dieser Phase-3-Studie zu Lumateperon erweitern die Ergebnisse der zuvor berichteten Phase–2–Studie5 , in der eine antipsychotische Wirkung nachgewiesen wurde. Allerdings sind die Fragen der relativen Wirksamkeit und ob der Mechanismus der Wirkung wirklich neu ist, unbeantwortet. Ähnlich wie die Antipsychotika der zweiten Generation wirkt Lumateperon als Antagonist an den Rezeptoren D2 und 5-HT2A , und es bleibt möglich, dass Lumateperon nur ein weiteres „Me-too“-Antipsychotikum der zweiten Generation ist.
Nichtsdestotrotz untermauern mehrere seiner pharmakologischen Eigenschaften das Potenzial für
einen neuartigen Mechanismus.
Erstens hat Lumateperon eine größere Trennung zwischen seiner Affinität für D2 und 5-HT2A Rezeptoren, mit einem Verhältnis von D2 zu 5-HT2A Affinität von 60:1.6. Im Gegensatz dazu haben Risperidon und Olanzapin ein Verhältnis von ungefähr 12:1.6 Das größere Verhältnis von Lumateperon ermöglicht theoretisch eine verstärkte Bindung an den 5-HT2A Rezeptor ohne potenziell übermäßige Bindung an den D2 Rezeptor. Diese verstärkte Bindung könnte bei einer therapeutischen Dosis zu einer Verringerung der extrapyramidalen Symptome führen, und obwohl die klinische Relevanz des 5-HT2A Antagonismus von Antipsychotika der zweiten Generation bei der Behandlung von Schizophrenie unklar ist, könnte der 5-HT2A Antagonismus therapeutisch sein.
Zweitens ist Lumateperon ein präsynaptischer D2-Teilagonist und ein postsynaptischer D2-Antagonist. Im Gegensatz dazu sind die meisten Antipsychotika der ersten und zweiten Generation, mit Ausnahme von Aripiprazol und verwandten Verbindungen, sowohl präsynaptische als auch postsynaptische D2 Antagonisten. Aripiprazol und verwandte Wirkstoffe sind ebenfalls präsynaptische D2- Partialagonisten, unterscheiden sich aber von Lumateperon durch ihre Affinität für 5-HT2A und postsynaptische D2-Rezeptoren. Die Modulation der präsynaptischen D2 -Aktivität ohne vollständigen Antagonismus könnte sowohl das günstige extrapyramidale Symptomprofil als auch die Wirksamkeit von Lumateperon erklären helfen.
Schließlich könnte Lumateperon über eine verstärkte Phosphorylierung von N-Methyl-D-Aspartat-Glutamat- Rezeptoren des mesolimbischen GluN2B-Typs und eine mit D1 zusammenhängende Aktivierung glutamaterger Rezeptoren die Aktivität von N-Methyl-D-Aspartat- Glutamat-Rezeptoren erhöhen.
Obwohl noch unklar ist, ob dieses potenziell neuartige Rezeptorbindungsprofil, insbesondere die serotonerge und glutamaterge Aktivität, klinisch relevant ist, besteht die Möglichkeit, dass Lumateperon nicht nur zur allgemeinen Behandlung von Schizophrenie, sondern auch für eine Untergruppe von behandlungsresistenten Patienten mit Schizophrenie hilfreich sein könnte. Dieser Nutzen bleibt
spekulativ, und künftige Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit bei behandlungsresistenter Schizo- phrenie zu bewerten und Biomarker zur Identifizierung potenziell förderlicher Subpopulationen zu bestimmen.
Das Sicherheitsprofil von Lumateperon ist relativ gut, einschließlich minimaler Gewichtszunahme, minimaler unerwünschter Wirkungen auf den Stoffwechsel und minimaler extrapyramidaler Wirkungen. Somit könnte Lumateperon die Verträglichkeit und die Therapietreue verbessern.“
Prof. Klimke
Vielen Dank
Guten Morgen, @admin450!
Mir ist immer noch nicht klar, warum bei einer Erkrankung wie Schizophrenie, Medikamente mit so unterschiedlicher Rezeptorbindung wirken?
Eigentlich müsste doch die krankmachende Wirkung dann auch auf einem oder mehreren, jedenfalls wenigen Rezeptoren zu finden sein. Oder wirken dann die unterschiedlichen Medikamente auch gegen unterschiedliche Symptome?
Wenn ja, müsste doch anhand der Symptome sehr leicht herauszufinden sein, welches Medikament bei welchem Betroffenen am besten wirkt, was ja aber offensichtlich nicht der Fall ist, da man immer noch mit „trial and error“ im Dunkeln herumfischt.
-400 mg Amisulprid, 4 mg Doxazosin, 25 mg HCT und 5 mg Ramipril morgens, Abends 5 mg Ramipril
-Zusätzlich alle zwei Tage eine Kaliumbrausetablette
-Ab und zu A-Z Vitamine und Mineralstoffe ab 50Guten Morgen,
diese ganzen Rezeptortheorien sind leider nur ein Hilfswerkzeug. Man hat damals festgestellt, dass die Blockade von Dopamin-D2-Rezeptoren bei 70% der Menschen mit einer Psychose gegen die akute psychotische Symptomatik wirkt. Warum die Symptome überhaupt entstehen, und wie das im Gehirn genau funktioniert, weiss man nicht. Und dann wurden die Theorien immer weiter entwickelt, Dopaminhypothese der Schizophrenie, Glutamathypothese der Schizophrenie, Serotonin-Dopamin-Antagonismus ist gut gegen Nebenwirkungen, Serotonin hat mit Negativsymptomatik vielleicht zu tun, Dopaminmangel aber auch irgenwie, und wie die Halluzinogene genau funktionieren, weiss man bis auf den Rezeptor auch nicht, genauso, warum Cannabis bei Menschen mit Psychose oftmals sehr rasch einen Rückfall bewirken kann.
Daher ist es leider nicht so einfach, die richtige medikamentöse Therapie zu finden. Und zudem gibt es ja wahrscheinlich nicht nur eine Schizophrenie, sondern viele verschiedene Formen, wie Prof. Leonhardt schon 1960 in der Charite nach Untersuchung von mehreren hundert Familien in seinem System festgestellt hat.
Trotzdem ein gewisser Hoffnungsschimmer, wenn jetzt neue Substanzen klinisch untersucht werden, die diese antidopaminergen Nebenwirkungen wie Parkinson, Spätdyskinesien, Akathisie nicht auslösen.
Prof. Klimke
Dankeschön, Prof. Klimke!
Also tappt man wohl immer noch einigermaßen im Dunkeln…
-400 mg Amisulprid, 4 mg Doxazosin, 25 mg HCT und 5 mg Ramipril morgens, Abends 5 mg Ramipril
-Zusätzlich alle zwei Tage eine Kaliumbrausetablette
-Ab und zu A-Z Vitamine und Mineralstoffe ab 50diese ganzen Rezeptortheorien sind leider nur ein Hilfswerkzeug. Man hat damals festgestellt, dass die Blockade von Dopamin-D2-Rezeptoren bei 70% der Menschen mit einer Psychose gegen die akute psychotische Symptomatik wirkt. Warum die Symptome überhaupt entstehen, und wie das im Gehirn genau funktioniert, weiss man nicht.
@prof-klimke Danke für diese ehrliche Antwort. Diese Ehrlichkeit durch die Behandelnden wäre zukünftigen Patientinnen/Patienten wirklich zu wünschen. Für mich kann die Lösung psychischer Probleme nicht nur darin bestehen, Tabletten zu schlucken. Die Probleme liegen ja oft in der Verhaltens- und Sichtweise, sowie den Konsequenzen daraus. Wie sollten dagegen Tabletten helfen?
Guten Morgen, diese ganzen Rezeptortheorien sind leider nur ein Hilfswerkzeug
Also sind unten angeführte Grafiken nur Phantasiegebilde ?
Ja da gebe ich @ludwig recht! Obwohl Clozapin ein ähnliches Rezeptorprofil wie Olanzapin hat, bin ich besser dran mit Olanzapin als Clozapin. Und das ist auch etwas bemerkenswertes bei mir! Ich nahm Haloperidol und Amisulprid. Beide Dopaminantagonisten brachten mir Bewegungsstörungen, die ich auch nur unter Risperidon kannte! Eigentlich sollte die Partialwirkung von Aripiprazol gut wirken. Tat es aber nicht. Psychotische Symptome verstärkten sich mit einer unglaublichen Unruhe!
Lange Rede kurzer Sinn:
Hätte ich gleich auf eine doppelte NL-Lösung, also zwei Neuroleptika, gesetzt, (Olanzapin und Quetiapin) wäre mir viel erspart geblieben. Natürlich tut da auch das Clomipramin und Lamotrigin seine Wirkung, aber im Konsens haben mich zwei NL’s stabilisiert!
Noch eine Anmerkung zu dem Blogger (ich hätte am liebsten seinen Klarnamen geschrieben, mache ich aber nicht):
Was der teilweise verzapft ist auch nicht gerade das Gelbe vom Ei! Seine Kombinationstheorien der Neuroleptika, zum Beispiel die Dopaminantagonisten nur mit Neuroleptika, die typischerweise auch 5HT2A Rezeptoren blockieren, ist nach meiner Meinung, die ich entwickeln konnte, der größte Schwachsinn hoch drei. Ich nehme selber zwei 5HT2A Neuroleptika und ich fühle mich seit dem immer besser und da kommt der liebe Blogger und auch mit seinem Buch daher und beschreibt Dinge, die nach meiner Erfahrung sehr vorsichtig zu genießen sind!
@Metalhead666 und @Ludwig:
Warum die Symptome überhaupt entstehen, und wie das im Gehirn genau funktioniert, weiss man nicht.
-400 mg Amisulprid, 4 mg Doxazosin, 25 mg HCT und 5 mg Ramipril morgens, Abends 5 mg Ramipril
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-Ab und zu A-Z Vitamine und Mineralstoffe ab 50
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